1995年，查理兹·塞隆出演了自己的电影处女作《芝加哥打鬼3》，在片中饰演一个小角色。

1996年，查理兹·塞隆出演了黑色喜剧《山谷两日》。之后便片约不断，参演了《总有骄阳》《巴格·文斯传奇》《怒海潜将》《甜蜜十一月》等多部影片。

2003年，她出演了商业片《偷天换日》。

在2004年的电影《女魔头》中，她出演连环女杀手，她凭借自己的演技获得金球奖最佳女主角和第76届奥斯卡最佳女主角奖。她也成为第一位来自非洲的奥斯卡影后，她获奖之后，南非总统姆贝基还赠送给她一块刻有“查理兹·塞隆”字样的金砖，以表彰她为南非人民赢得的荣誉。

2005年，她留名好莱坞星光大道，成为第2291个留名星光大道的明星。同年，她还因电影《北方风云》再次提名奥斯卡。

2007年，她出演了反战影片《决战以拉谷》。

2008年，她与威尔·史密斯联合出演了科幻动作影片《全民超人》。

2009年3月，她登上英国《GQ》杂志封面。

2012年，她加盟《普罗米修斯》，饰演威兰公司高级管理梅若迪斯·维克斯。同年，她主演的《白雪公主与猎人》上映。

2014年5月30日，与塞思·麦克法兰、阿曼达·塞弗里德、连姆·尼森等主演的电影《西部的一百万种死法》在美国上映，饰演安娜。

2015年，查理兹·塞隆凭借电影《西部的一百万种死法》提名第35届金酸莓奖最差女主角和最佳银幕组合两个奖项。 此前她曾因电影《甜蜜的十一月》提名第22届金酸莓奖最差女主角。接拍电影《灰人》，扮演一个身手不凡的女特工。

2016年，正式加盟《速度与激情8》，饰演反派。西恩·潘担任导演的《最后的模样》（The Last Face），在戛纳国际电影节上首映。在《最后的模样》中，查理兹·塞隆扮演一位国际救援组织的主管，在利比里亚工作的她与一位固执且冲动的医生陷入了热恋，但发自本性的爱情，却与两人对立的意见产生了强烈冲突，这也造就了两人无法愈合的裂痕。

2016年8月，查理兹·塞隆以1.6千万美元年收入，获得2016年《福布斯》全球十大最高收入女星第6名。

奥斯卡金像奖

2006 第78届 最佳女主角 北方风云 （提名）

2004 第76届 最佳女主角 女魔头 （获奖）

柏林国际电影节

2004 第54届 银熊奖-最佳女演员 女魔头 （获奖）

美国金球奖

2012 第69届 电影类-音乐喜剧类最佳女主角 青少年 （提名）

2006 第63届 电影类-剧情类最佳女主角 北方风云 （提名）

2005 第62届 电视类-最佳女配角 彼得·塞勒斯的生与死 （提名）

2004 第61届 电影类-剧情类最佳女主角 女魔头 （获奖）

艾美奖

2005 第57届 迷你剧/电视电影最佳女配角 彼得·塞勒斯的生与死 （提名）

英国电影学院奖

2005 第59届 最佳女主角 北方风云 （提名）

2004 第58届 最佳女主角 女魔头 （提名）

MTV电影奖

2016 第25届 最佳英雄角色 疯狂的麦克斯：狂暴之路 （提名）

2016 第25届 最佳打斗场面 疯狂的麦克斯：狂暴之路 （提名）

2016 第25届 最佳女演员 疯狂的麦克斯：狂暴之路 （获奖）

2004 第13届 最佳女演员 女魔头 （提名）

2004 第13届 最佳吻戏 女魔头 （提名）

人民选择奖

2015 第41届 最受欢迎喜剧片女演员 （提名）

2013 第39届 最受欢迎剧情片女演员 普罗米修斯 （提名）

2005 第31届 最受欢迎女影星 （提名）

土星奖

2016 第42届 最佳女主角 疯狂的麦克斯：狂暴之路 （获奖）

2013 第39届 最佳女配角 白雪公主与猎人 （提名）

2010 第36届 最佳女主角 燃烧的平原 （提名）

2009 第35届 最佳女配角 全民超人汉考克 （提名）

1999 第25届 最佳女配角 巨猩乔扬 （提名）

青少年选择奖

2012 第12届 最佳夏日电影女星 白雪公主与猎人 （提名）

2012 第12届 最佳电影怒火戏 白雪公主与猎人 （获奖）

2012 第12届 最佳电影反派 白雪公主与猎人 （提名）

2000 第2届 最佳电影女演员 苹果酒屋法则 （提名）

金酸莓奖

2015 第35届 最差银幕组合 西部的一百万种死法 （提名）

2015 第35届 最差女主角 西部的一百万种死法 （提名）

2002 第22届 最差女主角 甜蜜的十一月 （提名）